德克萨斯大学研究员,在Cure Duchenne的支持下,发动公司使用CRISPR/Cas9技术治疗DMD

2018-04-18 22:30:03 yby 133

2018-4-18   姚保宇(心理咨询师)     北京至爱DMD关爱中心

(原文链接见文末)

2018年4月16日

LARRY LUXNER


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(见上图)Eric Olson是德克萨斯大学西南分校哈蒙再生科学和医学中心的主任,他是Exonics疗法公司的创始人。(图片由德克萨斯大学西南分校提供)


Eric Olson,是一位分子生物学家,在实验室里度过了他的大半生。现在,这位62岁的得克萨斯大学研究员和令人尊敬的教授也是一名商人.

位于达拉斯德克萨斯大学西南分校的哈蒙再生科学和医学中心主任,Olson,已与非营利组织Cure Duchenne合作,通过其投资部门成立了 Exonics疗法公司。

这家总部位于马萨诸塞州剑桥的新公司将使用被称为SingleCut的CRISPR/Cas9基因编辑技术,旨在纠正导致杜氏肌营养不良症(DMD)的3,000种突变中的80%。


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(见上图)列奥妮拉·阿莫阿斯利(Leonela Amoasli),左,埃里克·奥尔森(Eric Olson)和李慧(Hui Li)(音译)在德克萨斯大学西南分校Olson的实验室审查说明(图片由德克萨斯大学西南分校提供)


Cure Duchenne Ventures于2月份与Olson合作成立了Exonics,承诺提供500万美元的种子资金。该专栏团队是旧金山的一家风险投资公司,去年11月加入,向这家新公司投入了4000万美元。JohnRipple是Exonics的首席执行官,Olson是该公司的创始人兼首席科学顾问。

Olson在达拉斯接受电话采访时告诉肌无力今日新闻,表示:“我的职业生涯致力于研究肌肉生物学--它是如何形成的,它是如何运作的。”“多年来,我的学员们发现了许多调控肌肉过程的关键基因。当我们开始了解到CRISPR以及如此精确地编辑基因的能力时,我们想知道我们是否能够将这种技术应用到我们所了解的疾病中。有数以百计的单基因肌肉疾病是由单一突变引起的。”

Olson解释说,导致Duchenne——这种影响着美国1.5万名男孩和世界约30万名男孩的毁灭性肌肉疾病的突变——聚集成热点或区域,在巨大的dystrophin基因上特别容易受到影响而出错。

“我们最终意识到我们可以用一种简单的策略来纠正这些突变中的很大一部分,我们称之为SingleCut CRISPR,在这种策略中,我们使用一个简短的引导RNA将Cas9酶传递到基因的一个热点区域,”他说。

我们在那个区域做一个小的插入或删除——一个所谓的‘indel’ ——。这样可以跳过突变体外显子以及恢复dystrophin的表达。“


Dystrophin(抗肌营养不良蛋白)像一个减震器


在最近的概念证明研究中,Olson说,他的团队在小鼠身上测试了SingleCut CRISPR,并在从Duchenne男孩身上获得的人类细胞中测试了CRISPR。

“之后我们创造出植入人类最常见突变的老鼠而且我们能够纠正这些突变并在小鼠模型中恢复dystrophin的表达。”他补充,解释说他的方法是在dystrophin基因的特定点上使用了一种单一切割。这将消除每个DMD突变对基因编辑工具的需求。

“这并不能适用于每一种疾病,但Duchenne特别适合于这种策略,因为只在基因组DNA中用一种单一切割,我们就可以通过跳过外显子来恢复蛋白质的生产。”他说。

“抗营养不良蛋白就像一个在中央区域有多个线圈的减震器。为使其发挥作用你不需要每个线圈都工作。我们可以使用CRISPR来跳过蛋白质的螺旋结构域的突变。”

修复后的蛋白质“是不完美的;类似把备用轮胎放在汽车上一样,”Olson补充道,“它能让你到达你想去的地方。”

在Olson领导的两项研究中报告了调查结果:“单切基因组编辑在一种新型肌肉营养不良小鼠模型中恢复抗肌营养不良蛋白的表达”,发表在2017年底的“《科学转化医学》期刊”,还有“通过单位点基因组编辑纠正人类工程心肌中多种肌营养不良突变”,发表在“《科学进步》”杂志上。

研究人员说,建立一家公司是合乎逻辑的一步,因为“你不能在一个学术实验室开发一种治疗方法。它需要一个企业的生物技术环境,以推动这项技术”超越早期实验室所建议的学术“蓝图”。


Dystrophy(肌营养不良)团体行动起来


肌肉萎缩父母项目(PPMD)于今年1月向Olson提供了25万美元的赠款以支持他正在进行研究的作为针对Duchenne的一种可能的疗法的CRISPR/Cas9。

新泽西州非营利组织总裁兼首席执行官Pat Furlong称CRISPR是“一个潜在的突破”。

“PPMD很高兴Olson博士是这项技术的早期先驱,”Furlong在一份电子邮件声明中说。“我们感到自豪的是我们很早就支持Olson的努力将其进一步发展为一种安全有效的治疗方法。”

几个月后,Olson从Cure Duchenne Ventures获得了500万美元的资金承诺,能使双方一起推出Exonics。

Cure Duchenne公司的总裁兼首席执行官Debra Miller指出,SingleCut CRISPR技术“仍是早期的科学”,“在我们进入人类临床试验之前,还需要学习很多”。

尽管如此,她在加州纽波特海滩的总部接受电话采访时说,这是“第一次潜在的治疗方法”来纠正导致Duchenne的dystrophin基因的实际缺陷。

Olson博士的工作是极为重要。我们已经取得了很大的进步,把药物推向临床发展,“Miller 补充说,注意到美国食品和药物管理局在2016年9月份批准了Sarepta的Exondys51(Eteplirsen)— 一种外显子跳跃静脉注射疗法。他说:“到目前为止,药物已经治疗了Duchenne范围内的一小部分病人,或者只是延缓了疾病的发展。”Olson博士的CRISPR/Cas9研究显示了这种在肌肉细胞中提供明显的dystrophin的潜能可以改变这种疾病的进程。”

Miller的组织拥有1.3万名Facebook粉丝,年度预算约500万美元。

“CureDuchenne有一个风险哲学模型。我们深厚的科学知识使我们能够发现和审查最好的研究来继续前进,”她说。“我们倾向与早期的生物技术公司合作并提供资金,这提供了概念的证明。”

“之后,规模较大的生物技术或制药公司,或风险资本公司投入更大的投资,推动药物开发进程。”


CRISPR 测试中,“几年,不是几十年?”


Miller估计,支持Olson并且帮助建立Exonics的决定至少需要一年的准备工作。

她说:“我们对CRISPR/Cas9进行了调查,并与许多不同的科学家和公司进行了交谈,我们得出的结论是,他是走的最远的。”“他的系统,这是一个单导RNA,连同他的科学专长,我们相信对于Duchenne显示出了最重要的希望。”


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(见上图)Olson是哈蒙再生科学和医学中心的主任,他的目标是开发一种治疗DMD的CRISPR方法。


Olson认为,他的治疗可能导致不想要的“脱靶(非目标)”副作用,这是基因治疗的普遍问题。

“我们认为,在体内,非目标效应是极小的或几乎不存在的。肌肉可能特别地有抵抗力因为肌肉细胞不会分裂,”Olson告诉我们。

“我们对这些数据感到鼓舞,这些数据表明,对于需要这种疗法的患者来说,这可能是一种改变生命的疗法,”尽管还需要做更多的工作“以确保安全,并确立这种方法的长期持久性。”

Olson说,假设这项工作成功,“我们正在讨论几年时间能将这一研究进展搬到最初的人类试验中。我们不是讨论几十年。我们只需要以一种非常谨慎、系统的方式进行研究——这意味着研究人员在递送CRISPR时必须准确地分析体内、活体或有机体内发生的情况。

“我们需要确保它是安全的,评估免疫反应,并确保这种基因编辑策略是否长效,”他说。“我们相信它会的,尤其是在心里。我们仍在努力优化递送策略,使之尽可能高效。目前,我们正在使用AAV(腺相关病毒),作为一种运载工具,这是无害的。到目前为止,它的效率一直很高。”

Olson很大程度上对此置若罔闻,就目前而言,一个问题是,像SingleCut CRISPR这样的过程——不同于新药品或医疗设备——是否可以获得专利或法律保护。

“关于谁拥有CRISPR专利,有很多争论。我认为没有人知道,但我们只是在尽我们所能积极推进,”他说。“在某种程度上,知识产权问题会自行解决,但就目前而言,我们无所事事是没有道理的。”

Olson补充道:“我对这一新方法非常乐观,我决心全力以赴让它发挥作用。”

(内容来自网络。仅供参考。姚保宇翻译。)


https://musculardystrophynews.com/2018/04/16/uts-eric-olson-helps-launch-exonics-to-correct-duchenne-using-crispr-cas9-technology/?amp=


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【北京至爱DMD关爱中心】

北京至爱杜氏肌营养不良关爱中心是杜氏肌营养不良(以下简称DMD)患者和家长在北京市民政局申请成立的民非机构。2011年7月,一些DMD患者家长自发倡议成立了“DMD关爱”自助组织。同年在国际神经肌肉病网络Treat-nmd注册为中国DMD患者家长组织。2012年5月,在中国社会福利基金会成立了MD关爱项目,开展针对DMD疾病救助的公募活动。成立至爱杜氏肌营养不良关爱中心是为了更好地为全国的DMD患者和家庭提供帮助。

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【关于DMD】

DMD (Duchenne Muscular Dystrophy) 属于罕见病,是一种严重的神经肌肉遗传性疾病,国内一般称为杜氏型肌营养不良或假肥大型进行性肌营养不良。发病率约为3500个存活男婴中有一例。由于"Dystrophin或DMD"基因的缺陷,造成肌营养不良病人无法合成正常的抗肌萎缩蛋白(Dystrophin蛋白),肌细胞膜失去完整骨架,造成肌细胞膜损伤,肌肉细胞进行性破坏。临床表现主要为骨骼肌进行性萎缩,肌力逐渐减退,丧失活动能力。由于肌肉细胞呈进行性破坏,若不治疗干预,DMD病人通常在12岁前失去行走能力,最终因心肺功能衰竭在20~30岁死亡。