美国《科学》杂志发文 “基因治疗时代到来”

2018-01-21 23:46:19 yby 516

2018-1-16    陈斌(清华在读博士)        北京至爱DMD关爱中心

        2017年,基因治疗大放异彩,美国FDA首次批准了两种基因治疗产品,一种是针对血液疾病的CAR-T细胞免疫疗法,另一种是针对眼科遗传病的疗法Luxturna。可以预计在不久的将来,更多的基因治疗方法将从实验室走向临床,基因治疗时代正在来临。

        2018年1月12日,美国《科学》杂志刊登了基因治疗领域Cynthia E. Dunbar等6位知名科学家的联名文章“Gene therapy comes of age”(“基因治疗时代到来”),系统回顾了近年来基因治疗的一些重要突破,并展望了基因治疗的未来。

        四十五年前,生物学家西奥多·弗里德曼(Theodore Friedmann)对使用基因疗法治疗遗传性单基因疾病的潜力和挑战进行了预测。基因治疗(Gene Therapy)是指运用基因技术将正常基因引入患者的细胞内,以纠正致病基因的缺陷而根治遗传病。基因治疗从20世纪80年代开始逐渐发展,在2012年CRISPR基因编辑技术被发明之后,基因治疗有了革命性的进步。

        外源基因并不能直接进入细胞内,而是需要借助载体才能转移入细胞。逆转录病毒(Retroviruses)和腺相关病毒(Adeno-associated virus,AAV)是目前最具有临床价值前景的两类载体。AAV载体从天然非致病性的细小病毒构建,由于安全性高、免疫原性小等优点,AAV是目前最适合在体研究(in vivo)的载体。另外,慢病毒载体(逆转录病毒载体的一种)是目前大多数造血干细胞应用的首选工具。科学家已经发展了许多方法,比如使用“自灭活”SIN设计,来降低逆转录病毒载体的遗传毒性风险。

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        新的基因编辑技术

        病毒载体只能进行基因添加这一种基因改造操作,而基因编辑技术则可以进行基因添加、基因删除、基因修复和其他高度靶向的基因改造操作。进行基因改造的第一步,需要在目标DNA处形成一个双链断裂,这一步要靠特定的基因编辑工具。当前基因编辑技术使用的工具主要包括:锌指核酸酶(Zinc finger nucleases,ZFN)、转录激活样效应因子核酸酶(Transcription activator-like effector nucleases,TALEN)、归巢核酸内切酶(Meganucleases)和成簇间隔短回文重复系统(Clustered regularly interspaced short palindromic repeat,CRISPR)。这些工具能够有效地切割DNA序列,实现精确的基因组编辑。

        使用ZFN、TALEN、归巢核酸内切酶等方法时,需要为每个DNA设计特定的核酸酶,这极大地限制了这些方法的应用。2012年,研究者Doudna和Char-pentier发现CRISPR-Cas9核酸酶组成的细菌防御系统,通过设计与目标位点互补的特定短向导RNA(gRNA),经过改造后可以切割目标DNA。CRISPR-Cas9核酸酶技术的编辑过程非常简便,使得它被迅速应用到哺乳动物细胞中。

        基因组编辑技术对于治疗遗传性疾病具有很好的前景。对于肌肉萎缩疾病,前临床研究已经表明了基因编辑技术改变抗肌萎缩蛋白基因缺陷的能力。

        但需要强调的是,基因编辑(特别是CRISPR-Cas核酸酶技术)仍处于实验和临床的初期阶段,仍存在一些潜在的可行性和安全性问题,可能会影响临床应用,这些问题还需要进一步的研究。

       基因编辑进入临床的步伐越来越快。在血液疾病、肿瘤、遗传性的先天盲、神经肌肉疾病等方面已经看到了基因治疗的积极临床试验结果。工程化的ZFN已被用于帮助人类T细胞和造血干细胞抵抗HIV感染。TALEN已被用于制造可防止移植物抗宿主病(GVHD)的CAR-T细胞。在中国,监管机构已经批准了至少九个CRISPR-Cas核酸酶的试验,这些试验主要是为了敲除肿瘤T细胞中的PD1表达,据报道已有几个试验招募了患者。

        过去的一年,基因治疗进展迅速,多个积极的临床试验结果的发表显示了基因治疗对于人类遗传疾病的有效性和安全性。基因治疗正在从实验室走向临床,越来越多的生物技术和制药行业已经参与进来。虽然目前仍然存在许多挑战,例如如何减少脱靶编辑带来的基因毒性,如何提高基因转移或编辑的效率到能够有效治疗疾病的水平,如何解决重复体内施用载体引起的免疫应答,如何就有关争议的问题达成社会共识等等,但是科学的进步和目前已经取得的临床效益让我们相信基因治疗终将为人类健康做出贡献。



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